Menin come bersaglio terapeutico: una strategia promettente per i sottotipi di leucemia acuta suscettibili

Articolo originale: Di Fazio P. Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes. Signal Transduct Target Ther 2023; 8: 384.

Recentemente due studi (1, 2) pubblicati su Nature si sono concentrati sull’efficacia clinica dell’inibitore orale di menin, revumenib (SNDX-5613), sia nella leucemia acuta (AL) KMT2A-riarrangiata, sia in quella NPM1-mutata. In parallelo è stato dimostrato che le mutazioni di MEN1 siano in grado di mediare la resistenza al farmaco dopo esposizione prolungata (2).  

KMT2A è un regolatore epigenetico che lega la sequenza del promotore dei geni HOX coinvolti nella proliferazione, fisiologicamente non espressi sulle cellule differenziate. Mutazioni di KMT2A comportano la stabilizzazione del legame con menin, promuovendo la trascrizione dei geni HOX e del loro DNA-binding-cofactor MEIS1. Analogamente, nella AML NPM1-mutata, la sinergia KMT2A-menin promuove la trascrizione di geni pro-leucemici mediata da HOX e MEIS1. Il primo studio con inibitori di menin in pazienti con AL KMT2A-e NPM1-mut ha evidenziato come l’inibizione di menin portasse a downregolazione di MEIS2, HOXA9, PBX3, CDK6 e FLT3, promuovendo invece l’incremento di espressione di geni della differenziazione. Si associava una risposta clinica con tasso di CR/CRh pari al 30% e ottenimento di MRD-negatività nel 78% (18 pazienti valutabili per MRD), dimostrando un’efficacia anche in termini di profondità della risposta (1). Tuttavia, nei pazienti ricaduti in seguito a terapia con revumenib sono state individuate mediante digital droplet PCR nuove mutazioni di MEN1, non presenti al basale, comparse dopo circa 2 cicli di monoterapia con revumenib, e pertanto dipendenti dalla pressione selettiva della terapia stessa. Tali mutazioni modificano la sequenza amminoacidica nella tasca di legame di revumenib, impedendone l’attività inibitoria (2).

Questi studi portano per la prima volta l’evidenza di efficacia di un trattamento epigenetico nel dissociare complessi proteici dalla cromatina, modulando l’espressione genica e portando i pazienti con AL in remissione. In parallelo si manifesta già la necessità di inibitori di next-generation, che superino le capacità cellulari di sviluppare meccanismi di resistenza (3).

 

BIBLIOGRAFIA
  1. Issa CG, Aldoss I, DiPersio J, et al. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature 2023; 615, 920–924.
  2. Perner F, Stein EM, Wenge DV, et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature 2023; 615, 913–919.
  3. Di Fazio P. Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes. Signal Transduct Target Ther 2023; 8:384.