Leucemia mieloide acuta con riarrangiamento di RARG (Retinoic Acid Receptor Gamma): una nuova entità di AML che conferisce una prognosi sfavorevole
Questo studio descrive, dal punto di vista clinico e genomico, una casistica di 34 pazienti (età mediana: 42 anni, range: 1-67), con leucemia mieloide acuta con riarrangiamento di RARG, diagnosticata in 29 centri nel mondo dal 2011 al 2021.
Questa entità ha caratteristiche cliniche, morfologiche e immunofenotipiche simili alla classica leucemia promielocitica (LAP), ma è insensibile a ATRA e ATO e ha una prognosi sfavorevole.
All’esordio, i sintomi più comuni erano il sanguinamento nel 54,5% dei pazienti e la febbre (54,5%). Le alterazioni della coagulazione con ipofibrinogenemia erano presenti nel 54,5% dei casi e il 38,2% presentava WBC > 10x109/L.
Dal punto di vista citomorfologico, i blasti leucemici erano nel 73,5% ipergranulati (M3 tipica) (figura 1.a) e nel 26,5% ipogranulati (M3v); il 41% aveva corpi di Auer.
Figura 1. a) Esempio di blasti ipergranulati di AML con riarrangiamento di RARG. b) Proposta di flow-chart per la diagnosi e il trattamento delle AML con riarrangiamento di RARG
All'immunofenotipo, i blasti erano CD33, CD13 e MPO positivi, ma negativi per CD11b, CD34, CD38 e HLA-DR. L’assenza di espressione del CD38 permette di distinguere le AML RARG dalle LAP, in cui è espresso nell’88% dei casi.
Il cariotipo era normale nel 38%, mentre le traslocazioni coinvolgenti il cromosoma 12q13, in cui si trova RARG, sono state trovate nel 26% dei pazienti.
I geni partner di RARG erano diversi e includevano CPSF6 (n=14), NUP98 (n=11), HNRNPc (n=6), HNRNPm (n=1), PML (n=1) e NPM1 (n=1).
Le co-mutazioni più comuni erano quelle di WT1 (58,3%) e di NRAS/KRAS (20,8%).
Grazie a una analisi di espressione genica mediante RNA-seq eseguita su 201 casi di AML, si è osservato che l'81,8% dei campioni con riarrangiamento di RARG clusterizzavano insieme, suggerendo che questo potrebbe essere un nuovo sottotipo molecolare.
Dal punto di vista terapeutico, nessuno paziente ha risposto ad ATRA e/o ATO. Dieci pazienti (29%) sono deceduti entro 45 giorni dalla diagnosi. La remissione è stata ottenuta nel 69,7%, nella metà dei casi dopo 2 cicli di chemioterapia AML-like. Solo 4 pazienti sono stati avviati ad allotrapianto in 1 remissione e sono vivi in CR, mentre dei 5 pazienti allotrapiantati in 2 remissione, 4 sono recidivati.
All'ultimo follow-up, 10 pazienti sono ancora vivi con un FU mediano di 14 mesi (range, 4-131). A 2 anni l'incidenza cumulativa di recidiva è del 68,7%, la sopravvivenza libera da eventi del 26,7% e la sopravvivenza globale del 33,5%.
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